От четырех до 36: генетическая карта связи ОКР и хронических тиков

До сих пор было известно лишь четыре гена с высокой достоверностью связи, и этого было мало, чтобы объяснить частое сочетание обсессивно-компульсивного расстройства и хронических тиков у одних людей и в одних семьях. Исследование, опубликованное 1 сентября в Nature Neuroscience, увеличило их число до 36. Речь идет не об одном «гене ОКР» или «гене Туретта», а о наборе редких вариантов, сходящихся на мозговых цепях привычек, движения и контроля импульсов.

Группа под руководством Белинды Ван проанализировала экзом — кодирующую белки часть ДНК — у 3 964 человек с обсессивно-компульсивным расстройством (ОКР), хроническими тиками или обоими состояниями. В набор вошли 2 418 трио из пациента и обоих родителей, а также 1 546 участников, исследованных отдельно. Для сравнения использовали 1 734 трио с нейротипичными братьями или сестрами и их родителями и 2 380 родителей европейского происхождения как контроль для анализа одиночных случаев.

Авторы искали мутации, возникшие у участника и отсутствовавшие у родителей, а также крайне редкие варианты, способные повреждать белки. Они обнаружили 12 генов высокой достоверности для ОКР, десять для тиков и 34 при совместном анализе двух состояний. После учета пересекающихся списков получилось 36 генов при доле ложных открытий менее 10%. Для 30 из 36 генов вклад в доказательство связи внесли люди из обеих диагностических групп.

Изученные патогенные варианты несли примерно 3–8% пациентов. У носителей среднее отношение шансов, связанное с этими генами, составило 57 — крупный эффект для психиатрической генетики. Отношение шансов сравнивает группы и не делает диагноз неизбежным. У большинства людей с ОКР или тиками таких вариантов не было; на риск также влияют распространенные генетические различия, среда и развитие.

Анализ активности генов указал на повышенную экспрессию в коре до и после рождения, в полосатом теле и в мозжечке после рождения. Четыре гена совпали с областями, ранее связанными с ОКР в исследованиях распространенных вариантов. Набор также пересекался с генами аутизма, шизофрении, задержки развития или интеллектуальной недостаточности, но не с генами врожденных пороков сердца, взятыми для сравнения. Такая картина указывает на общую биологию, не отождествляя диагнозы.

Полученный результат — карта для экспериментов, а не готовое лечение. Исследование охватывало редкие кодирующие варианты и небольшие вставки или делеции, но не регуляторные и митохондриальные варианты и не крупные изменения числа копий. Поскольку часть выборки использовалась в предыдущих работах, полностью независимой репликации не проводили. Теперь 36 генов позволяют создавать более точные клеточные и животные модели; предстоит выяснить, какие изменения действительно перестраивают цепи и на какие механизмы можно безопасно воздействовать.