630万个细胞核图谱比较八种脑部疾病

一幅基于1494名捐献者脑组织构建的图谱汇集了超过630万个细胞核，并将其分为65个亚型。在整个队列中，一个由1160名捐献者组成的子集支持了八种疾病之间的比较，其中包括319名未患所比较疾病的对照者。这项工作于9月23日发表于《自然》，把神经退行性疾病、痴呆症和精神疾病置于同一套细胞参照体系中。

样本来自背外侧前额叶皮层。这一区域位于额头后方，参与规划、决策、工作记忆和行为调节。大脑由承担不同任务、包含不同细胞类型的区域组成，聚焦这一区域，可以高分辨率考察一个与多种所研究疾病相关的部位。组织在人去世后捐献，由三个样本库保存，其中包括美国国立卫生研究院神经生物样本库和拉什阿尔茨海默病中心。

PsychAD联盟的Donghoon Lee、Mikaela Koutrouli、Nicolas Y. Masse及同事使用单核RNA测序，将在整块组织分析中会混在一起的信号分离开来。细胞核保存DNA，以及基因被使用时产生的一部分RNA分子。测量这些RNA，可以显示每种细胞类型中哪些遗传指令更活跃或较不活跃；使神经元相互通信的电脉冲则是另一种现象。分类结果包括八个大类、27个亚类和65个细胞亚型。

完整队列的捐献者年龄从零岁到108岁，其中男性723人、女性771人。超过30%的人，即509人，具有非欧洲遗传祖源，这一构成比许多历史脑库更广泛。模型分别估计了细胞、捐献者、诊断和技术因素各自与多少变异相关。这种校正减少了组织来源样本库不同等差异的干扰，同时保留了比较复杂生物样本本身所具有的不确定性。

用于比较的子集包括阿尔茨海默病、弥漫性路易体病、血管性痴呆、帕金森病、tau蛋白病——一种以tau蛋白异常积聚为特征的疾病——、额颞叶痴呆、精神分裂症和双相情感障碍。共同参照体系使研究人员可以先寻找多种诊断中反复出现的过程，再考察集中于某一种疾病或某一种特定细胞类型的变化。

最广泛的相似之处涉及基础任务，例如处理传递基因指令的信使RNA，以及把蛋白质送到它们需要发挥作用的位置。在估计并扣除这些广泛分布的信号后，阿尔茨海默病、路易体病、血管性痴呆和帕金森病构成了遗传及基因活动模式一致性最高的一组。这里的一致性是指模式之间的统计相似性；每种疾病仍保有其特有的表现和病变。

在阿尔茨海默病较严重的脑组织中，图谱记录到神经元丰度较低，而免疫细胞和血管细胞的相对占比更高。例如，小胶质细胞是常驻脑内的免疫细胞群，会监视脑组织并对损伤作出反应。捐献者之间的差异占转录组总变异的7.5%，也就是整个数据集中所测RNA含量变异的7.5%。这个数字描述的是样本的分子多样性，并不表示归因于每个人的风险或严重程度有一个固定比例。

这份图谱如今提供了一份开放目录，可以在明确的细胞类型中定位值得开展功能测试的过程。下一步包括检验这些关联是否参与疾病进程，在其他脑区重复分析，以及在活人中长期追踪标志物。研究按照1494名捐献者 → 超过630万个细胞核 → 65个亚型 → 参与比较的1160人这一流程组织数据，为选择假说、候选生物标志物和可能的研究靶点提供了更精确的基础。