Атлас 6,3 миллиона клеточных ядер сравнивает восемь заболеваний мозга

Карта, построенная по тканям мозга 1494 доноров, объединила более 6,3 миллиона клеточных ядер и распределила их по 65 подтипам. Внутри этой полной когорты подгруппа из 1160 доноров, включая 319 человек из контрольной группы без сравниваемых диагнозов, послужила основой для сопоставления восьми заболеваний. Работа, опубликованная 23 сентября в Nature, помещает нейродегенеративные заболевания, деменции и психические расстройства в единую клеточную систему координат.

Образцы взяли из дорсолатеральной префронтальной коры — области за лбом, которая участвует в планировании, принятии решений, рабочей памяти и регуляции поведения. Мозг состоит из областей с разными задачами и типами клеток, а такой выбор позволяет с высоким разрешением изучить область, важную для нескольких диагнозов. Ткани были пожертвованы после смерти и хранились в трёх коллекциях, включая NIH NeuroBioBank и Rush Alzheimer’s Disease Center.

Donghoon Lee, Mikaela Koutrouli, Nicolas Y. Masse и их коллеги из консорциума PsychAD использовали секвенирование РНК единичных ядер, чтобы разделить сигналы, которые смешались бы при анализе ткани целиком. Ядро хранит ДНК и часть молекул РНК, образующихся, когда ген используется. Измерение этих РНК показывает, какие генетические инструкции были более или менее активны в каждом типе клеток; электрические импульсы, благодаря которым нейроны сообщаются друг с другом, — другое явление. Классификация дала восемь крупных классов, 27 подклассов и 65 клеточных подтипов.

Полная когорта охватывала доноров в возрасте от нуля до 108 лет: 723 мужчины и 771 женщина. Более 30% — 509 человек — имели неевропейское генетическое происхождение, поэтому состав оказался шире, чем во многих исторических банках мозга. Модели отдельно оценили, какая доля вариации была связана с клеткой, донором, диагнозом и техническими факторами. Такая поправка уменьшает влияние различий, например коллекции, из которой происходит ткань, но сохраняет неопределённость, присущую сравнению сложных биологических образцов.

В сравнительную подгруппу вошли болезнь Альцгеймера, диффузная болезнь с тельцами Леви, сосудистая деменция, болезнь Паркинсона, таупатия — состояние, отмеченное аномальным накоплением белка тау, — лобно-височная деменция, шизофрения и биполярное расстройство. Единая система координат позволила сначала искать процессы, повторяющиеся при нескольких диагнозах, а затем изменения, сосредоточенные в одном заболевании или определённом типе клеток.

Самые широкие сходства затрагивали базовые задачи, такие как обработка матричной РНК, переносящей инструкции генов, и доставка белков туда, где они должны действовать. После оценки и вычитания этих распространённых сигналов болезнь Альцгеймера, болезнь с тельцами Леви, сосудистая деменция и болезнь Паркинсона образовали группу с наибольшим сходством генетических паттернов и активности генов. Здесь сходство означает статистическую близость паттернов; у каждого заболевания сохраняются характерные проявления и поражения.

В мозге при более тяжёлой болезни Альцгеймера атлас зарегистрировал меньшую численность нейронов и более высокую относительную представленность иммунных и сосудистых клеток. Например, микроглия — это постоянно присутствующая иммунная популяция, которая следит за тканью мозга и реагирует на повреждения. Различия между донорами объясняли 7,5% общей транскриптомной вариации, то есть вариации количества РНК, измеренного по всему набору. Это число описывает молекулярное разнообразие образцов, а не фиксированную долю риска или тяжести для каждого человека.

Теперь атлас служит открытым каталогом для поиска в определённых клетках процессов, заслуживающих функциональных испытаний. Следующие шаги включают проверку того, участвуют ли найденные связи в ходе заболеваний, повторение анализа в других областях мозга и наблюдение за маркерами с течением времени у живых людей. Упорядочив путь 1494 донора → более 6,3 миллиона ядер → 65 подтипов → 1160 участников сравнений, исследование даёт более точную основу для выбора гипотез, возможных биомаркеров и потенциальных целей дальнейших исследований.