630万個の細胞核アトラスで8つの脳疾患を比較

1,494人の提供者の脳組織から作られたマップは、630万個を超える細胞核を集め、65のサブタイプに整理した。この全集団のうち、比較対象の診断がない対照319人を含む1,160人の部分集団が、8つの疾患の比較に用いられた。9月23日にNatureに掲載されたこの研究は、神経変性疾患、認知症、精神疾患を同じ細胞レベルの基準上に置いている。

試料は、額の後ろに位置し、計画、意思決定、作業記憶、行動の調節に関わる背外側前頭前野から採取された。脳には役割も細胞の種類も異なる領域があり、この範囲に絞ることで、複数の診断に関係する領域を高い解像度で調べられる。組織は死後に提供され、NIH NeuroBioBankとRush Alzheimer’s Disease Centerを含む3つのコレクションで保存されていた。

PsychADコンソーシアムのDonghoon Lee、Mikaela Koutrouli、Nicolas Y. Masseらは、組織全体の解析では混ざってしまうシグナルを分けるため、単一核RNAシーケンシングを用いた。核にはDNAと、遺伝子が使われる際に作られるRNA分子の一部が収められている。これらのRNAを測ると、各細胞種でどの遺伝情報がより活発または不活発だったかが分かる。ニューロン同士の情報伝達を担う電気的インパルスは別の現象である。分類の結果、8つの大分類、27の下位分類、65の細胞サブタイプが得られた。

全集団の提供者は0歳から108歳で、男性723人、女性771人だった。30%を超える509人が非ヨーロッパ系の遺伝的祖先を持ち、多くの歴史的な脳バンクより幅広い構成だった。モデルは、変動のうち細胞、提供者、診断、技術的要因に関連する割合をそれぞれ推定した。この調整は、組織がどのコレクションに由来するかといった差の影響を減らすが、複雑な生体試料を比較すること自体に伴う不確実性は残る。

比較用の部分集団には、アルツハイマー病、びまん性レビー小体病、血管性認知症、パーキンソン病、タウオパチー（タウタンパク質の異常蓄積を特徴とする状態）、前頭側頭型認知症、統合失調症、双極性障害が含まれた。共通の基準により、まず複数の診断に繰り返し現れる過程を探し、次に一つの疾患または特定の細胞種に集中する変化を探すことができた。

最も広く見られた共通点は、遺伝子の指示を運ぶメッセンジャーRNAの処理や、タンパク質を働くべき場所へ届けるといった基本的な働きに関係していた。こうした広範なシグナルを推定して差し引くと、アルツハイマー病、レビー小体病、血管性認知症、パーキンソン病が、遺伝的パターンと遺伝子活動の一致度が最も高い一群となった。ここでいう一致とはパターン間の統計的な類似を意味し、各疾患にはそれぞれ固有の症状と病変がある。

重度のアルツハイマー病の脳では、アトラスはニューロンの量が少なく、免疫細胞と血管細胞の相対的な存在が多いことを記録した。例えばミクログリアは、脳組織を監視し損傷に反応する常在免疫細胞の集団である。提供者間の差は、測定されたRNA量の全体的な変動、すなわちトランスクリプトーム変動全体の7.5%を占めた。この数字は試料の分子多様性を表すもので、個人ごとに割り当てられるリスクや重症度の一定割合ではない。

このアトラスは、機能試験に値する過程を、定義された細胞の中で見つけるための公開カタログとなる。次の段階には、関連が疾患の進行に関わるかを確かめること、他の脳領域で解析を繰り返すこと、生きている人で指標を経時的に追うことが含まれる。1,494人の提供者 → 630万個を超える核 → 65のサブタイプ → 比較に参加した1,160人という流れを整理することで、この研究は仮説、候補となるバイオマーカー、研究対象となり得る標的を選ぶための、より精密な基盤を提供する。